VUS em BRCA1 e BRCA2: como um grande estudo está transformando laudos "inconclusivos" em respostas

Resumo rápido: um consórcio internacional (ENIGMA) reuniu os resultados de 185 ensaios funcionais de BRCA1 e 147 de BRCA2, cobrindo 9.424 variantes missense (3.247 em BRCA1 e 6.177 em BRCA2), e os integrou às regras de classificação de variantes. Entre as VUS que tinham dados funcionais (2.896 em BRCA1 e 6.001 em BRCA2), o método resolveu 80,1% das de BRCA1 e 69,5% das de BRCA2, classificando 6.517 variantes como provavelmente benignas ou provavelmente patogênicas [1]. A grande maioria das variantes resolvidas foi reclassificada como benigna ou provavelmente benigna. O trabalho foi publicado no American Journal of Human Genetics [1].

O que é uma VUS (variante de significado incerto)?

Uma VUS é uma alteração no gene que o laboratório identificou, mas para a qual ainda não há evidência suficiente para dizer se aumenta ou não o risco de câncer. Não é resultado positivo nem negativo: é a ausência de resposta.

Três termos ajudam a ler o artigo:

• Variante missense: troca de um único aminoácido na proteína. É o tipo de alteração que mais gera VUS, porque, diferentemente de variantes que truncam a proteína (em geral classificadas como patogênicas), o efeito de uma troca isolada não pode ser deduzido só pelo código genético [1].

• Ensaio funcional: experimento de laboratório que testa se a proteína alterada ainda funciona (por exemplo, reparo de DNA, formação de foci, interação com outras proteínas ou sobrevivência celular).

• Variante patogênica (P/LP) e benigna (B/LB): classificações que orientam o manejo clínico. Variantes provavelmente patogênicas (LP) e patogênicas (P) são tratadas como portadoras de risco; benignas e provavelmente benignas (LB/B) são tratadas como "sem risco aumentado".

Por que isso importa: os autores estimam que mais de 35 mil variantes únicas já foram descritas em cada um dos genes, mas apenas uma pequena fração foi formalmente classificada [1]. BRCA1 e BRCA2 estão associados a câncer de mama, ovário, próstata e pâncreas e, além do risco, definem a indicação de inibidores de PARP em vários desses tumores [1].

O que o estudo fez?

O trabalho, liderado por Paulo Lyra Jr. e Alvaro Monteiro (Moffitt Cancer Center) e pelo consórcio ENIGMA, seguiu três etapas [1]:

1. Curadoria: coleta de dados de 53 publicações para BRCA1 (185 ensaios funcionais) e 30 para BRCA2 (147 ensaios), cobrindo 22.489 resultados de teste.

2. Harmonização: cada resultado foi convertido em três categorias: função normal, intermediária ou função anormal.

3. Classificação: aplicação das regras da ClinGen/ACMG-AMP para atribuir a cada variante evidência a favor ou contra patogenicidade, e depois integração com outras fontes (preditor computacional EVE, frequência populacional no gnomAD, co-segregação familiar publicada).

Para saber se o método funciona, os autores o testaram em variantes de referência já classificadas com alta confiança (548 em BRCA1 e 385 em BRCA2). Em BRCA1, de 140 variantes patogênicas de referência, só 2 foram classificadas erradamente como benignas; de 211 benignas, só 2 foram classificadas como patogênicas. Em BRCA2, nenhuma variante patogênica de referência foi classificada como benigna, mas 7 benignas foram classificadas erradamente como patogênicas, 5 delas por um único ensaio [1]. Na validação cruzada, a sensibilidade foi 0,98 e a especificidade 0,99 em BRCA1; em BRCA2, 1,0 e 0,97, com intervalos de confiança amplos por haver poucas variantes de referência [1].

Quantas VUS foram resolvidas?

	BRCA1	BRCA2
Variantes missense com dados funcionais	3.247	6.177
VUS entre elas	2.896	6.001
Reclassificadas como provavelmente benignas/benignas	2.085	3.849
Reclassificadas como provavelmente patogênicas/patogênicas	260	323
Continuaram VUS	551	1.829
Taxa de resolução informada no artigo	80,1%	69,5%
Total classificado	2.345	4.172

Dois pontos de leitura para a prática:

• A resolução é majoritariamente "a favor do benigno". Pela conta direta com os números do artigo (cálculo meu, não reportado pelos autores), cerca de 89% das variantes resolvidas de BRCA1 (2.085 de 2.345) e 92% das de BRCA2 (3.849 de 4.172) foram reclassificadas como benignas ou provavelmente benignas. Na prática, para muitas pacientes o "inconclusivo" tende a virar "sem risco aumentado".

• O denominador é o conjunto de VUS que já tinham dados funcionais, e não todas as VUS existentes no mundo. O estudo cobre variantes missense, não alterações de splicing nem grandes rearranjos.

  
  

Como sabemos que a classificação funcional reflete risco de câncer?

Os autores compararam a frequência de cada categoria em mulheres com câncer de mama (coorte clínica da Ambry Genetics) contra controles populacionais (All of Us e gnomAD) e em um estudo populacional independente (CARRIERS + BRIDGES) [1]:

• BRCA1, variantes com impacto funcional: odds ratio de 9,81 (IC 95% 6,21–16,39) contra All of Us, 4,87 contra gnomAD e 10,27 no estudo populacional, semelhante ao observado para variantes truncantes de referência (OR 9,21; IC 95% 8,14–10,46).

• BRCA2, variantes com impacto funcional: OR de 2,81 (IC 95% 2,30–3,44), menor do que o das variantes truncantes (5,38). Quando a análise foi restrita ao domínio C-terminal de ligação ao DNA, o OR subiu para 5,39 (IC 95% 4,06–7,29), semelhante ao das truncantes, o que sugere que a atenuação vem de variantes fora desse domínio classificadas como "com impacto" por ensaios menos confiáveis.

• Variantes com função normal: em BRCA1, OR de 0,69 (IC 95% 0,60–0,79) contra All of Us e 1,05 (IC 95% 0,99–1,11) no estudo populacional; em BRCA2, 1,05 (IC 95% 0,93–1,19) e 0,95 (IC 95% 0,90–1,00). Houve leve aumento na comparação com gnomAD (1,28 em BRCA1 e 1,19 em BRCA2), o que os autores discutem como possível presença de variantes com efeito clínico perdidas por ensaios específicos.

• VUS que ficaram indeterminadas em BRCA1 tiveram risco moderadamente aumentado (ORs entre 1,75 e 3,38), sugerindo que parte delas ainda esconde variantes patogênicas [1].

Ou seja: variantes que o método chama de "com impacto" se comportam, em BRCA1, como variantes patogênicas de verdade; as "normais" não aumentam o risco de câncer de mama de forma consistente. Esses números são de risco relativo (OR) para câncer de mama; o estudo não estima risco absoluto ao longo da vida.

Populações sub-representadas

Os autores analisaram variantes encontradas em indivíduos de ancestralidade africana (gnomAD): das 328 variantes de BRCA1, 84 eram VUS ou tinham classificações conflitantes e foram testadas funcionalmente; 71 (84,5%) foram resolvidas, todas como benignas/provavelmente benignas. Em BRCA2, de 215 variantes, 76,3% foram resolvidas, incluindo seis provavelmente patogênicas, quase todas encontradas só nesse grupo [1]. O artigo não analisou populações brasileiras especificamente.

O que ainda não foi resolvido? Limitações

• Nem tudo foi classificado: 19,9% das VUS de BRCA1 e 30,5% das de BRCA2 continuam sem dados ou com dados conflitantes [1].

• Ensaios heterogêneos: variam em número de variantes testadas, réplicas e pontos de corte; a cobertura é maior nos domínios RING e BRCT (BRCA1) e de ligação ao DNA (BRCA2), o que cria viés de localização [1].

• Variantes de risco reduzido (hipomórficas): 350 variantes de BRCA1 e 616 de BRCA2 tiveram pelo menos um ensaio com função intermediária. Não há ainda variantes missense de referência bem estabelecidas para risco reduzido, e a classificação atual não as acomoda [1].

• Risco avaliado só para câncer de mama e em estudos caso-controle com possível viés de seleção (a análise Ambry versus All of Us mostrou OR menor que as demais) [1].

• Declaração de interesses: uma das autoras é funcionária da Ambry Genetics, cujos dados clínicos foram usados na validação [1].

• Classificação formal ≠ laudo: o estudo gera evidência e um recurso público (GitHub); a mudança de classificação em um laudo individual depende do laboratório que emitiu o teste e dos órgãos curadores.

  
  

O que isso significa para não especialistas em oncogenética

As recomendações abaixo são comentários práticos meus, não conclusões do estudo. Os exemplos por especialidade mostram como o laudo com VUS costuma aparecer em cada consultório.

Mastologista: é quem mais recebe laudos com VUS em pacientes com câncer de mama ou alto risco. Uma VUS, por definição, não é uma variante patogênica. A conduta habitual é manejar a paciente pelo risco da história pessoal e familiar, sem basear cirurgia redutora de risco ou decisão terapêutica específica de portadora na VUS isolada. Vale registrar o nome exato da variante e a data do laudo.

Ginecologista: na prática de rotina, é comum receber laudos de pacientes com história familiar de mama e ovário. Como o ovário não tem rastreamento eficaz, a diferença entre "VUS" e "provavelmente patogênica" pode mudar a discussão sobre salpingo-ooforectomia redutora de risco. Por isso, vale encaminhar ao oncogeneticista para reanálise antes de qualquer decisão cirúrgica.

Endocrinologista: pacientes com história familiar de câncer de mama, ovário, pâncreas ou próstata costumam chegar com dúvidas sobre terapia hormonal, anticoncepção ou rastreamento. Um laudo com VUS não deve ser tratado como se a paciente fosse portadora. E uma variante classificada como benigna ou provavelmente benigna indica que a história familiar continua guiando o rastreamento, mas que aquela variante específica não é a explicação.

Cinco passos práticos diante de um laudo com VUS:

1. Leia o laudo com atenção: uma VUS não é resultado positivo nem negativo.

2. Anote a variante (nome no padrão HGVS) e a data do laudo.

3. Pergunte ao laboratório ou ao oncogeneticista se a variante já foi reavaliada; classificações mudam com o tempo.

4. Mantenha o manejo pela história familiar e pessoal, usando modelos de risco quando indicado.

5. Reavalie periodicamente: estudos como este tornam a reclassificação cada vez mais provável.

Como explicar para a paciente (em linguagem simples)

"Encontramos uma mudança no gene, mas a ciência ainda não sabe se ela aumenta ou não o risco. Isso não significa que você tem a síndrome. Vamos conduzir seu acompanhamento pela sua história e pela de sua família, e vamos rever esse resultado com o laboratório de tempos em tempos. Estudos recentes mostram que, na maioria dos casos que conseguem ser esclarecidos, a variante acaba sendo classificada como benigna."

Minha opinião

Estudo muito relevante, que ajudou na reclassificação de inúmeras VUS e que poderá ajudar muitos pacientes na prática clínica. O ENIGMA é o grupo mais respeitado do mundo na reclassificação de VUS em BRCA1/2 e vem fazendo um trabalho excepcional nesse cenário, que é importante para ajudar oncogeneticistas na prática clínica. Como esperado, a maioria das VUS foi reclassificada como (provavelmente) benigna, o que reforça a recomendação de não utilizar esses achados para guiar condutas.

Dr. Rodrigo Guindalini

Perguntas frequentes

O que significa VUS no resultado do teste genético? Significa variante de significado incerto: uma alteração no gene para a qual ainda não há evidência suficiente de que aumenta ou não o risco de câncer. Não é resultado positivo nem negativo.

Uma VUS em BRCA1 ou BRCA2 aumenta o risco de câncer de mama? Por definição, não está comprovado. No estudo, as VUS de BRCA1 que continuaram indeterminados após a integração tiveram risco moderadamente aumentado (ORs entre 1,75 e 3,38), o que sugere que algumas podem ser patogênicas [1].

Quantas VUS de BRCA1 e BRCA2 puderam ser reclassificadas? Entre as VUS com dados funcionais, 80,1% das de BRCA1 e 69,5% das de BRCA2, com 6.517 variantes classificadas no total [1].

Minha VUS pode virar benigna ou patogênica? Sim, nos dois sentidos. No estudo, a maior parte das variantes resolvidas foi reclassificada como benigna ou provavelmente benigna (2.085 de 2.345 em BRCA1 e 3.849 de 4.172 em BRCA2) [1].

Devo testar meus familiares por causa de uma VUS? Em geral, a testagem de familiares não se baseia em uma VUS; a decisão deve ser individualizada com o oncogeneticista.

Este conteúdo é informativo e não substitui consulta médica ou aconselhamento genético individualizado.

Referências

1. Lyra PCM Jr, Brito S, Parsons M, et al.; ENIGMA Consortium. Large-scale integration of functional assay data for the resolution of germline BRCA1 and BRCA2 variants of uncertain significance. Am J Hum Genet. 2026;113:1–19 (publicado online em 12/10/2026; edição de 5/11/2026). doi.org/10.1016/j.ajhg.2026.09.013